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交易從何而來？

最近國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)的反腐行動正行進(jìn)地轟轟烈烈，而在另一條賽道，創(chuàng)新藥企們也正面臨新的關(guān)卡。

【資料圖】

今年前七個月，風(fēng)高浪急的創(chuàng)新藥出海之路好像并不順利，不斷有創(chuàng)新藥藥企宣布“重新獲得”幾年前達(dá)成交易產(chǎn)品的海外開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。直白一點(diǎn)說，這實際意味著海外藥企寧愿放棄權(quán)益而退回產(chǎn)品專利，也就是投資者眼中國內(nèi)創(chuàng)新藥物遭到跨國藥企退貨的實例。

據(jù)不完全統(tǒng)計，在今年被退回的項目中，既有頭部企業(yè)百濟(jì)神州、加科思、基石藥業(yè)尚處于研發(fā)狀態(tài)的項目，也有諾城健華已經(jīng)獲批進(jìn)入國內(nèi)醫(yī)保的BTK抑制劑奧布替尼（用于治療血液腫瘤及自身免疫性疾?。?。

想要理解這種“退貨”現(xiàn)象的出現(xiàn)，必須要先了解交易產(chǎn)生的背景。對于國內(nèi)大部分藥企來說，開拓全球市場的難度極高。一家成都創(chuàng)新藥企合伙人曾指明，國內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)品國際化一直面臨兩個問題，一是資金不足，二是政治風(fēng)險。

“在海外上市就要到國外做實驗，做個臨床就要花費(fèi)10億元乃至20億元！像我們這個級別的收入就做不了這個事；政治風(fēng)險在于，我們的醫(yī)藥政策和海外略有不同，光是獲得當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)就有很大風(fēng)險。除非我們所有環(huán)節(jié)都在海外做，那就又回到第一個問題了——投入太大，頭部公司也不全然具備這種條件?！?/p>

因此，越來越多希望在創(chuàng)新與盈利之間達(dá)到相對平衡的藥企開始授出產(chǎn)品跨境權(quán)益（License-out）給跨國大藥企，讓他們來做全球市場。License-out簡單來講就是國內(nèi)藥企向引入方收取費(fèi)用，將臨床不同階段的創(chuàng)新藥產(chǎn)品的后續(xù)開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益對外授權(quán)，這一模式也自2020年前后成了國內(nèi)藥企為產(chǎn)品尋求海外市場的主流方式。

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規(guī)模擴(kuò)大后難以避免

中國國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海自起步以來，已經(jīng)過去了二十余年，而藥企出海熱情被點(diǎn)燃也不過是最近兩三年的事情。

天風(fēng)證券醫(yī)藥行業(yè)分析師楊松將國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海歷程劃分為兩個階段，第一階段也就是2010年至2019年，那十年間我國出海產(chǎn)品數(shù)量總和還不到20個，且多集中于腫瘤治療領(lǐng)域；而在2020年前后，藥企研發(fā)管線愈發(fā)成熟，藥企出海以及國際BD（商務(wù)拓展）授權(quán)產(chǎn)品數(shù)量增長明顯，涉及領(lǐng)域越來越寬泛，2022年國內(nèi)創(chuàng)新藥License-out的數(shù)量就達(dá)到了50項?！爱a(chǎn)品出?！避Q身為創(chuàng)新藥企業(yè)績增長的主要途徑之一。

根據(jù)license-out總金額排名的前6名 圖源：企查查

不過他也指出，相比于歐美等成熟市場，中國創(chuàng)新藥整體研發(fā)水平稍差，但優(yōu)勢在于開發(fā)規(guī)模大，“這么大的規(guī)?？倳袃?yōu)質(zhì)項目涌現(xiàn)，所以才會吸引眾多跨國藥企的關(guān)注”。

行業(yè)機(jī)構(gòu)Citeline今年6月發(fā)布了《2023年醫(yī)藥研發(fā)年度回顧》，報告中顯示，截至2023年1月，國內(nèi)正在開發(fā)中的藥物管線達(dá)到5033個，占全球總管線的23.6%，僅次于美國，位列全球第二。

而今年上半年，幾家藥企接連遭遇“被退貨”事件，是否意味著國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海格局生變？

盡管和往年相比，國內(nèi)創(chuàng)新藥企License-out被動收回的項目確實有所增多，但接受采訪的業(yè)內(nèi)人士均認(rèn)為，考慮到產(chǎn)品、跨國藥企不同的境況，幾個個例并不能說明“退貨”正在成為某種趨勢。

從跨國藥企的角度來說，每次選擇退回權(quán)益的理由或境況都有不同。有因為內(nèi)部資產(chǎn)調(diào)整，因此放棄某條管線研發(fā)的案例；也有因為收購合并其他企業(yè)后，既有管線項目與License-in項目重復(fù)，因此終止跨境權(quán)益授權(quán)的，比如恒瑞醫(yī)藥2018年與美國Incyte公司終止的PD-1海外授權(quán)項目。當(dāng)然，在更多情況下，具體的退回理由并不會公之于眾。

國內(nèi)創(chuàng)新藥license-out數(shù)量變化?圖源：企查查

而置于大環(huán)境下看，在國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)遇冷的同時，最卷的美國生物制藥產(chǎn)業(yè)也在經(jīng)歷著美聯(lián)儲加息后的行業(yè)下行周期，因此，大型跨國藥企面對藥品權(quán)益交易自然會更加謹(jǐn)慎。

一位醫(yī)藥行業(yè)的私募人士則認(rèn)為，所謂的退貨是交易增多后的必然現(xiàn)象，畢竟光是今年上半年，就有超過20家中國生物制藥企業(yè)授出了產(chǎn)品跨境權(quán)益，轉(zhuǎn)讓金額也屢創(chuàng)新高，總規(guī)模已經(jīng)達(dá)到120億美元，且其中至少5起交易總金額超過10億美元。

但是這樣的情況頻發(fā)仍然會為創(chuàng)新藥企帶來不利影響，尤其是在估值方面。“現(xiàn)在我們看一個企業(yè)的License-out不會只看總金額，更多的是要看首付款占比，如果大比例的收益都是在后期的商業(yè)化分成中，那投資人肯定也不會對這個項目抱有太高期待，畢竟合約過幾年可能就撤回了。”上述私募投資人士說道。

首付款金額成估值重要標(biāo)準(zhǔn)

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當(dāng)出海成為必選項

即便這條“曲線出海”的路線充滿不確定性，國內(nèi)創(chuàng)新藥企也不可能放棄。

自2021年下半年開始，中國創(chuàng)新藥一級、二級市場遭遇全面收縮，資本市場反應(yīng)冷淡，需要高投入的行業(yè)只能做減法。近兩年來，A股創(chuàng)新藥指數(shù)、恒生香港上市生物科技指數(shù)一路走跌，至今未能形成有效反彈，市場的投融資活動同樣明顯降溫，而創(chuàng)新藥研發(fā)向來投入極大。

北京大學(xué)全球健康發(fā)展研究院院長劉國恩在對中國幾十家創(chuàng)新藥企調(diào)研之后，得出一組數(shù)據(jù)，“我國創(chuàng)新藥物的研發(fā)時長大概在120個月（10年）左右，一個成功的創(chuàng)新藥物研發(fā)總投入預(yù)估在2.15億美元左右”。

部分創(chuàng)新藥企一旦沒了融資渠道，同時又無法通過國內(nèi)市場實現(xiàn)預(yù)期回報，那么就只有考慮出?；蛘咄耆豢紤]商業(yè)化，只做研發(fā)也就是CXO，再將研發(fā)成果賣給大型藥企。

上述成都創(chuàng)新藥企合伙人曾在今年6月告訴記者，創(chuàng)新藥行業(yè)的固有邏輯是“高風(fēng)險、高投入、高獲益、長周期”，但在現(xiàn)階段很難完全走通。

醫(yī)?！办`魂砍價”上熱搜

“現(xiàn)在的問題是商保發(fā)展不足，醫(yī)保準(zhǔn)入砍價又大幅降低利潤，再加上醫(yī)院準(zhǔn)入環(huán)節(jié)困難……各種操作都是在倒逼國內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)品出海。”他還透露，考慮到成本回收與預(yù)期收益，現(xiàn)在無論是新型的生物醫(yī)藥企業(yè)還是轉(zhuǎn)型中的傳統(tǒng)藥企，都是早早為出海準(zhǔn)備，比如在開發(fā)立項階段就在中美市場同時進(jìn)行藥品申報，同時申請上市等。

楊松解釋，“中美雙報”的難點(diǎn)在于不同的機(jī)制，企業(yè)需要適應(yīng)不同的程序。例如在審評申報機(jī)制方面，F(xiàn)DA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）采用“直接申報、一級審評”機(jī)制，我國則采取“多次申報，二級審評”；審評原則方面，F(xiàn)DA對于新藥臨床研究審批的技術(shù)要求比較寬松，實行“寬進(jìn)嚴(yán)出”制，而我國則采用“嚴(yán)進(jìn)嚴(yán)出”制，退審主要集中在臨床研究申請階段。為了更容易在歐美完成藥品的申請、注冊，國內(nèi)藥企也傾向于尋求跨國藥企背書。

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判斷和藥品質(zhì)量一樣重要

新藥研發(fā)階段本身就充滿了不確定性，盡管跨國藥企對于有價值的產(chǎn)品線更為敏感，但也不能保證收購一款產(chǎn)品的順利上市。想要與長于全球銷售的跨國藥企合作，我國創(chuàng)新藥企現(xiàn)在能做的一是在立項階段就密切關(guān)注海外龍頭企業(yè)研發(fā)及商業(yè)動向，二是要提高自研藥品的臨床數(shù)據(jù)。

根據(jù)制藥行業(yè)情報智庫Pharmapremia一項基于臨床試驗的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，藥品一期臨床研究成功率一般在52.0%，二期臨床失敗率最高，成功率僅28.9%，即便通過了二期臨床試驗，三期臨床試驗的成功率也僅為57.8%，最終能夠走向市場、惠及患者的藥物數(shù)量本就是鳳毛麟角。

部分國產(chǎn)創(chuàng)新藥收回權(quán)益

如果藥企在二期臨床或者三期臨床的時候錯失與跨國藥企合作的機(jī)會，無法借用他們的經(jīng)驗、臨床實力，或里程碑付款等資金低于預(yù)期、直接因?qū)Ψ讲呗哉{(diào)整而遭遇“權(quán)益退回”，都會給產(chǎn)品的市場轉(zhuǎn)化帶來阻力。

而提升臨床數(shù)據(jù)則意味著藥效更好，市場競爭力更強(qiáng)，出海的成功率也會隨之提升。南京傳奇生物能與國際醫(yī)藥巨頭強(qiáng)生達(dá)成合作，正是因為自身的產(chǎn)品力。

2017年，在醫(yī)藥界盛會美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）上，傳奇生物向全球制藥界同行和專家公布了自研CAR-T產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽（Cilta-cel）一期臨床的早期數(shù)據(jù)：35名接受治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中，33人（94%）在治療后2個月獲得臨床緩解，總緩解率為100%。這些數(shù)據(jù)一出滿堂皆驚，也直接促成了強(qiáng)生愿意以保留平等權(quán)益的條件與傳奇生物達(dá)成合作。Cilta-cel已經(jīng)于去年3月在歐美日等市場上市。

在日益復(fù)雜的局勢下，藥企出海需要有漂亮的臨床數(shù)據(jù)，更要有極強(qiáng)的判斷力，才能平穩(wěn)過冬。

編輯｜張毅

審核｜吳新

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