為了“卡”住輝瑞的千億難題，中國人拼了

出品 | 虎嗅醫(yī)療組

作者 | 陳廣晶

編輯 | 陳伊凡

(資料圖片)

頭圖 |視覺中國

曾被視為生物醫(yī)藥“革命性”變革的mRNA疫苗，用三年時間已經(jīng)走完了從一戰(zhàn)“封神”到跌回塵埃的全過程。

在此過程中，一個很小的“卡點”在中國火了，甚至卷起來了，這個現(xiàn)象在全球獨一無二。這一切，從美國疫苗廠商莫德納在中國建廠說起。

5月24日，莫德納在上海投資布局的計劃開始落地，根據(jù)企查查信息，他們在上海注冊了生物科技公司，注冊資金1億美元。

“Moderna（莫德納）要來上海建廠了，相當(dāng)于特斯拉來了，油車怎么辦？”

當(dāng)談到mRNA疫苗在中國熱度降低時，回國創(chuàng)業(yè)三年的劑泰生物CEO賴才達這樣告訴虎嗅——莫德納來了，傳統(tǒng)疫苗廠商怎么辦？莫德納是mRNA疫苗研發(fā)的巨頭與鼻祖。

mRNA技術(shù)在過去三年時間里，是“最大贏家”，將疫苗研發(fā)周期從8年到14年，縮短了一年左右。這對傳統(tǒng)疫苗產(chǎn)業(yè)是一次巨大的沖擊，讓很多傳統(tǒng)疫苗巨頭感受到威脅，不得不考慮布局這一新技術(shù)。

在2020年1月這個時間節(jié)點，一批有魄力、“有遠見”的關(guān)于新冠mRNA疫苗的項目正在陸續(xù)拍板上馬，許多項目甚至看不到太多商業(yè)化前景。這其中就包括引進進口疫苗，一批批風(fēng)投甚至不惜打破頭、“托關(guān)系”也要擠進mRNA賽道。

然而，除了新冠疫苗，mRNA都沒有在其他任何領(lǐng)域有實質(zhì)性的突破，包括其他傳染病和腫瘤治療領(lǐng)域。這也讓這項前景光明的技術(shù)，在短期內(nèi)陷入了資本寒冬。昔日明星企業(yè)如斯微生物、艾博生物等悄悄回到了原來的軌道上。

但在mRNA這個大賽道中，一個細分的領(lǐng)域例外地迎來春天，那就是藥物遞送系統(tǒng)。

劑泰生物是一家專注用人工智能等新技術(shù)開發(fā)藥物遞送的生物技術(shù)公司，屬于mRNA疫苗賽道，遞送系統(tǒng)屬于mRNA中一個核心而開發(fā)難度極高的環(huán)節(jié)，是一個極為細分的賽道。

在遞送系統(tǒng)這么一個細分領(lǐng)域僅頭部企業(yè)就擠了至少11家。在全球?qū)＠暾垟?shù)量上，中國僅主流技術(shù)申請專利數(shù)就有67個，作為后起之秀，也遠超歐美日，達到僅次于美國的水平。

對劑泰生物這樣的遞送系統(tǒng)公司而言，競爭無疑是激烈的，與 mRNA的大環(huán)境相比，藥物遞送系統(tǒng)領(lǐng)域仍然有資本青睞，還有新故事可講，只不過，他們想把故事講好也并不容易。

全球LNP遞送系統(tǒng)在不同國家的專利申請情況 注：通常申請人傾向于在所在國進行首次申請 來自：《中國藥學(xué)》

中國創(chuàng)業(yè)者圍攻千億“卡”點

比起“金子”，如今新一代創(chuàng)業(yè)者更關(guān)注點石成金的“手指”了，這個“手指”，就是遞送系統(tǒng)，從業(yè)者將其比喻為藥物研發(fā)的“芯片”。

“遞送系統(tǒng)，是中國mRNA領(lǐng)域中創(chuàng)業(yè)者最集中的?！毙袠I(yè)觀察者向虎嗅透露。

在中國，除了劑泰生物還有很多企業(yè)都在研究遞送系統(tǒng)，其中就包括了斯微生物、艾博生物、康希諾生物、啟辰生生物、嘉晨西海、麗凡達生物、沃森生物、深信生物等知名的企業(yè)，他們研究的技術(shù)路線覆蓋了主流的陽離子脂質(zhì)納米顆粒（LNP，含有4種對酸堿度敏感的脂質(zhì)顆粒，可以在細胞外包裹住藥物分子，進入細胞內(nèi)將藥物分子釋放出來）、病毒載體、外泌體（一種人體細胞產(chǎn)生的囊泡，主要作用是在細胞間傳遞信息）等。

從技術(shù)角度說，全球藥企和研究機構(gòu)在開發(fā)mRNA技術(shù)的過程中攻克了很多壁壘，除了遞送，還有為了解決分子進入人體容易被免疫系統(tǒng)、酶等消滅的問題所進行的核苷酸修飾等。而從商業(yè)化的角度看，遞送系統(tǒng)還是mRNA領(lǐng)域競爭的主要壁壘，許多研發(fā)倒在了遞送過程中。

遞送系統(tǒng)，簡單理解，就是藥物的“宇宙飛船”，作為mRNA藥物乃至所有核酸藥物的關(guān)鍵一環(huán)，遞送系統(tǒng)一度卡住了整個賽道的脖子。

mRNA是DNA與蛋白質(zhì)的“中間人”，可以在人體內(nèi)生成用來治病的蛋白質(zhì)。人工設(shè)計的mRNA，理論上具有編碼任何蛋白質(zhì)的潛力，能治療所有的疾病。

然而mRNA本身比小浣熊手里的棉花糖還脆弱，不僅易溶于水，就是空氣中無處不在的RNA酶，都能令實驗室中的mRNA瞬間消失。這也讓這項上世紀(jì)60年代就提出的理論一直沒能落地，mRNA藥物研發(fā)一度停滯不前。

直到2014年LNP（脂質(zhì)納米技術(shù)）遞送系統(tǒng)首次應(yīng)用到藥品研究中，mRNA這項技術(shù)才得以推進下去。

遞送系統(tǒng)，雖只是“小角色”，但在未來的新藥研發(fā)中，它卻是非常重要的驅(qū)動力量。

一般來說，治療藥物都是作用于細胞外，很多器官難以觸達，搭載在遞送系統(tǒng)上，藥物可以被定向送入肺、腦等以前藥物很難直接作用的器官，甚至直接靶向免疫細胞，將核酸藥物、蛋白質(zhì)藥物遞送到細胞內(nèi)部。

“無藥可用”、“老藥新用”都可以在遞送系統(tǒng)中找到機會，業(yè)界認為，這也有望改變現(xiàn)在所有疾病的治療。

從意義上講，新冠mRNA疫苗只是遞送系統(tǒng)應(yīng)用的眾多場景之一。借助新冠mRNA疫苗的大火，遞送系統(tǒng)得以在短期內(nèi)快速融資、快速發(fā)展，并拿出了初步的成果，進而又促進了mRNA疫苗在新冠疫情中大放異彩。

但即便如此，mRNA技術(shù)接下來的發(fā)展也開始受限于專利保護，進入了商業(yè)戰(zhàn)爭的領(lǐng)域。較早獲得成功者，比如Alnylam公司、Arbutus公司，在申請專利時做了巧妙的設(shè)計，且專利布局嚴密，最終導(dǎo)致后來者很難跳出其專利圍墻。

比如Moderna，為了繞開Arbutus的專利，做了十幾年的研究，但是在2020年挑戰(zhàn)Arbutus專利時也失敗了。新冠mRNA疫苗大賣以后，Moderna、BioNTech都因遞送系統(tǒng)深陷專利官司。目前專利訴訟大戰(zhàn)仍然在進行中。

實際上，稱王稱霸多年的LNP遞送技術(shù)根本就不完美，比如其表達率很低，只有1%；再比如，LNP技術(shù)只能在肝細胞內(nèi)實現(xiàn)遞送，這也導(dǎo)致大部分核酸藥都只能靶向肝臟，容易引起肝毒性，靶向更多器官，特別是肺和腦等器官的遞送系統(tǒng)也是臨床急需的，這些都限制了mRNA技術(shù)的應(yīng)用范圍。

遞送雖只是一個細分領(lǐng)域，但是一個巨大市場——第三方調(diào)研機構(gòu)Precedence research數(shù)據(jù)顯示，2021全球藥物遞送系統(tǒng)市場規(guī)模達到522.8億美元，到2030年將突破2000億美元，與此同時，圍繞遞送的開發(fā)和專利競爭也越來越激烈。

2021年至 2030?年全球藥物遞送系統(tǒng)市場規(guī)模 來自：中國生物工程雜志（數(shù)據(jù)來自：Precedence research）

2022年3月份，國家知識產(chǎn)權(quán)局學(xué)者統(tǒng)計數(shù)字顯示，全球范圍內(nèi)，新冠疫苗遞送系統(tǒng)的專利總數(shù)超過560個，其中圍繞核心的脂質(zhì)納米技術(shù)（LNP）的專利就有219個。

有海外研究者坦言，過去20年核酸的轉(zhuǎn)錄和翻譯是研究重點，接下來的10年，重點將是遞送。

對于中國企業(yè)，除了商戰(zhàn)上的考慮，還要擔(dān)心地緣政治帶來的風(fēng)險，開發(fā)自己的遞送系統(tǒng)也就更顯重要了。

經(jīng)過努力中國企業(yè)也有很多專利成果，這其中包括斯微的LPP（脂質(zhì)體復(fù)合物）、沃森生物的LNP、麗凡達生物的LNP，康希諾的PNI（精密納米系統(tǒng)）、深信生物的LNP等。

劑泰生物構(gòu)建了具備自主知識產(chǎn)權(quán)的mRNA序列設(shè)計、LNP遞送系統(tǒng)設(shè)計一體化的核酸藥物開發(fā)能力，其LNP核酸遞送系統(tǒng)的表達效率超越行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的10倍以上，同時達成肝、肺、脾、肌肉等多器官/組織靶向遞送，以實現(xiàn)局部再生、系統(tǒng)性/靶向性蛋白分泌、抗體、酶替代、腫瘤靶向、增強免疫等治療，并獲得了多項國內(nèi)外大藥企共同開發(fā)管線的合作機會。

遞送領(lǐng)域的百花齊放，也是基于中國產(chǎn)業(yè)的優(yōu)勢?！爸袊谏镝t(yī)藥領(lǐng)域剛起步，但是在遞送主要涉及的化學(xué)領(lǐng)域，是非常擅長的?！盧NAScript主編崔雯雯告訴虎嗅，RNAScript是主要關(guān)注mRNA等新技術(shù)的新媒體平臺。

不過，中國的遞送系統(tǒng)開發(fā)還存在一些問題，比如較多集中在靶向領(lǐng)域，現(xiàn)有研究仍然徹底擺脫Arbutus的遞送系統(tǒng)專利帶來的威脅等。

根據(jù)國家知識產(chǎn)權(quán)局潤順琪、熊壯壯等人撰文分析，主流的LNP專利中，比如沃森生物、麗凡達生物和深信生物，雖然在技術(shù)開發(fā)上已經(jīng)努力在找新的技術(shù)，開發(fā)新的脂質(zhì)分子了，但是其研發(fā)方向依然落入了Arbutus公司LNP專利劃定的勢力范圍，仍然有構(gòu)成專利沖突可能，有侵權(quán)的風(fēng)險。

當(dāng)然這些不足之處，也給更多投資機構(gòu)、企業(yè)提供了“押寶”的空間。

就在今年2月，成立于2021年的慧療生物還拿到了Pre-A輪融資，投資金額也超過了億元，他們主要布局的也是非LNP遞送系統(tǒng)；上市公司昂利康宣布與科瑞生物共同受讓中南大學(xué)的“新型藥物遞送系統(tǒng)級制備方法”，總交易金額也達到3億元。

新冠疫苗只是“橋頭堡”

新冠疫苗的投資熱，帶動了mRNA疫苗及其產(chǎn)業(yè)鏈的發(fā)展，遞送系統(tǒng)的投資和研發(fā)也跟著快速升溫。

但如今，新冠疫苗的研發(fā)熱度確實降下來了，自然而然影響到了遞送領(lǐng)域。

“招人的成本都降低了不少。”有遞送領(lǐng)域創(chuàng)業(yè)者向虎嗅透露。

成熟的投資者更看重遠期的確定性，從這個角度看，疫情退潮并不是mRNA的末日，相反mRNA在新冠中的表現(xiàn)，只是掀開了其背后一個全新“藥物宇宙”的一角。

“新冠mRNA疫苗只是一個灘頭堡。”賴才達告訴虎嗅。

第三方研究機構(gòu)PubMed預(yù)計，到2035年，mRNA的非新冠市場規(guī)模將達到180億美元。2025年到2035年5年復(fù)合增長率68%。mRNA技術(shù)的下一個增長點在哪里？

從操作的角度說，無論是預(yù)防病毒感染的疫苗還是治療腫瘤，都是mRNA技術(shù)最簡單的應(yīng)用。因為都還只是對單一抗原起效。

“mRNA技術(shù)是一個黑科技，最大的優(yōu)勢是一次可以實現(xiàn)多種抗原遞送，避免抗原逃逸，而且可以批量生產(chǎn)?！蹦[瘤免疫行業(yè)研發(fā)者向虎嗅表示，盡管如此，這一技術(shù)開發(fā)出的腫瘤疫苗也只是像“點火”開關(guān)，在抗腫瘤免疫循環(huán)的“七步殺”中，僅僅是啟動免疫反應(yīng)的第一步。

要想成功讓免疫戰(zhàn)車沖向腫瘤并實現(xiàn)抗癌作用，還需要“踩油門”和“松剎車”。因此，腫瘤疫苗和免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用，是一個有潛力的方向，有機會進一步提升療效。

“mRNA腫瘤疫苗的生產(chǎn)比較復(fù)雜，如果是個性定制化的疫苗，時間和成本會進一步提高。如果腫瘤疫苗還要聯(lián)合PD-1抗體，那么不良反應(yīng)可能會增加。”

而且相比mRNA研究較為集中的治療性的腫瘤疫苗，上述行業(yè)人士認為，預(yù)防性腫瘤疫苗才是人類抗癌歷史的里程碑。“預(yù)防性腫瘤疫苗，例如宮頸癌疫苗，可以讓無數(shù)人免受癌癥的侵害?！?/p>

因此，腫瘤疫苗領(lǐng)域在商業(yè)上“看起來很美”，但無論是新冠疫苗還是腫瘤疫苗，都只是mRNA技術(shù)的突破口，而mRNA也只是遞送驅(qū)動的新藥物研發(fā)開端。

mRNA疫苗相當(dāng)于把生產(chǎn)抗原的工廠搬到人體內(nèi)，小核酸藥物相當(dāng)于在人體內(nèi)建造了合成生物學(xué)的工廠，理論上想生產(chǎn)什么就生產(chǎn)什么。而這些藥物都需要遞送系統(tǒng)將其送到指定的位置、送到細胞內(nèi)部。

“藥物遞送相當(dāng)于是未來基因治療、細胞治療等前沿生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)里的芯片。”賴才達告訴虎嗅。包括現(xiàn)在炙手可熱的ADC藥物等，都是需要遞送系統(tǒng)的藥物，此前輝瑞花了400多億美元，幾乎是其賣新冠疫苗所有的利潤，收購了一家知名ADC藥物研究領(lǐng)域的龍頭公司Seagen，也可見對新賽道的重視。

有投資人也向虎嗅證實，雖然mRNA疫苗已經(jīng)不在其關(guān)注范圍內(nèi)，但是作為合成生物的上游技術(shù)，遞送系統(tǒng)還是投資重點。

在遞送系統(tǒng)的驅(qū)動下，未來藥物開發(fā)將有更多可能。這在當(dāng)前新藥研發(fā)領(lǐng)域低垂果實已經(jīng)摘完的情況下，給創(chuàng)新藥企提供了更多可能性。

“不僅投資人很注重mRNA賽道，政府從戰(zhàn)略上也非常重視此領(lǐng)域?！辟嚥胚_向虎嗅表示。

事實證明，任何產(chǎn)品商業(yè)化的成功，都是天時地利人和共同作用的結(jié)果。倉促上市的Moderna的Spikevax和BioNTech的Comirnaty，都不是盡善盡美的產(chǎn)品，不過還是可以賺得盆滿缽滿。未來上市的產(chǎn)品即便質(zhì)量更好，也很難重演二者的暴富故事了。

在中國，投入上千億資金后，上述上百企業(yè)中的大多數(shù)，都沒有拿到預(yù)想中回報，接種范圍急劇萎縮，加上采購價越來越低，任何財富神話都是夢幻泡影了。

mRNA疫苗一腳踩空以后，遞送這一腳還會踩空嗎？

最大難關(guān)還是安全

在過去三年里，整個生物醫(yī)藥界，都在為mRNA技術(shù)的成功而瘋狂。先是莫德納在拿到新冠病毒基因的幾天之內(nèi)就設(shè)計出了新冠疫苗序列，借著首批上市的兩個mRNA疫苗在兩年內(nèi)瘋狂吸金973億美元，折合人民幣近7000億元，這相當(dāng)于上一任“藥王”奮斗13年獲得收入的總和。

驚人的市場前景也在投資界掀起熱潮。僅中國就創(chuàng)下一年融資13億美元的記錄，根據(jù)中商情報網(wǎng)數(shù)據(jù)，這個融資規(guī)模是2020年的1.8倍，是2016年到2019年這一賽道融資總規(guī)模的4.3倍。新創(chuàng)業(yè)者快速涌入，據(jù)行業(yè)人士透露，截至2022年10月，國內(nèi)從事RNA相關(guān)新藥研發(fā)的企業(yè)可達百家。

遞送系統(tǒng)經(jīng)過此前的發(fā)展，也已有了一定的成果。

根據(jù)中科院韓佳、張博文、毛開云的統(tǒng)計，目前全球基于高分子聚合物遞送技術(shù)或脂質(zhì)體遞送技術(shù)的藥物有約60種獲批，基于蛋白質(zhì)遞送技術(shù)的ADC藥物全球有約15個獲批，基于外泌體遞送的藥物有40項左右進入臨床階段，其他如：仿生型藥物遞送系統(tǒng)、活細胞遞送系統(tǒng)等，還在研究階段。

與之配套的儀器設(shè)備、智能工具，也有越來越多了，他們都在給這個領(lǐng)域開拓展現(xiàn)。

疫情以來，也已經(jīng)有多個新遞送系統(tǒng)誕生。對這些新秀來說，通過臨床數(shù)據(jù)來證明自己的安全性有效性才行。2023年，中國本土的兩款mRNA疫苗終于獲批上市了。業(yè)界分析，這兩款產(chǎn)品能夠獲批，除了產(chǎn)品本身達到了監(jiān)管的要求，在安全性上獲得監(jiān)管方的認可也是非常重要的。

在LNP遞送系統(tǒng)發(fā)展的過程中，納米材料的安全性問題一直是業(yè)界感到不確定的因素。

在mRNA疫苗正式商業(yè)化以前，中國藥科大學(xué)藥學(xué)院藥劑系的教授周建平還曾在《納米技術(shù)在藥物遞送中的應(yīng)用與展望》一文中提到行業(yè)的這一擔(dān)憂——“納米毒性源于物理損傷”學(xué)說。根據(jù)這篇文章，這種損害來自納米材料在人體中降解后，納米顆粒阻塞微循環(huán)造成細胞損傷，進而引發(fā)細胞功能障礙或炎癥反應(yīng)等一系列毒性反應(yīng)。

其核心是擔(dān)心納米載體不具備生物降解性，會在有機體組織內(nèi)堆積、自由移動，從而造成持續(xù)物理損傷。

從原理上說，遞送系統(tǒng)需要將脂質(zhì)體、脂質(zhì)納米顆粒等裹在一起，這個“綜合體”內(nèi)顆粒的成分、分布、直徑，所帶電荷情況，都會直接影響到遞送系統(tǒng)的藥代動力學(xué)特性、免疫效果等。組成遞送系統(tǒng)的納米顆粒是否在內(nèi)體內(nèi)有未知毒性，會不會產(chǎn)生未知免疫原性問題，也都令業(yè)界憂心。

在疫情暴發(fā)的特殊時期，輝瑞/BioNTech和Moderna的mRNA疫苗經(jīng)過了幾十億人的使用，顯示出其副作用還在可控制、可接受范圍內(nèi)，甚至沒有想象中嚴重。

即便如此，輝瑞/BioNTech公布的mRNA疫苗不良反應(yīng)還是足足9頁之多，涉及1290種不良反應(yīng)，在當(dāng)時也引起了軒然大波。

多位行業(yè)人士向虎嗅分析稱，mRNA可以在新冠疫苗領(lǐng)域成功，很大程度是因為mRNA技術(shù)“快”的優(yōu)勢，從序列設(shè)計到藥物研發(fā)、生產(chǎn)，都可以應(yīng)用AI、自動化等現(xiàn)代化手段加快進程。

可以看到，從拿到新冠病毒序列，到新冠疫苗進入臨床，Moderna只用了約2個月的時間，斯微生物前不久使用百度的AI大模型工具，可以將這個時間進一步大幅縮小。

疫情暴發(fā)催化了mRNA技術(shù)的發(fā)展。本來很可能還需要20到30年時間去驗證技術(shù)的安全性，疫情中，監(jiān)管部門和民眾分擔(dān)了一部分風(fēng)險，其結(jié)果也在很大程度上證明了相關(guān)技術(shù)比想象中更安全。不過，客觀上，這一領(lǐng)域還有很多需要研究和驗證的東西。

mRNA疫苗的成功也不是必然的，這項技術(shù)與成熟的重組蛋白等技術(shù)相比，也并沒有絕對的優(yōu)勢。人們看到的BioNTech和Moderna的成功，也應(yīng)該看到成立最早的CureVac公司的失敗。后來美國FDA批準(zhǔn)緊急使用的Novavax的NVX-CoV2373，涉及3萬人的三期試驗結(jié)果顯示，該疫苗總體保護力超90%，且有儲藏優(yōu)勢，正常冰箱儲存即可。

在這個微妙的差距背后，mRNA、遞送系統(tǒng)，都需要更多的研究，更多的臨床驗證。

近期有行業(yè)人士在“RNAScript”組織的線上分享活動中將mRNA疫苗的發(fā)展階段劃分為技術(shù)萌芽期、期待膨脹期，正在泡沫破裂的低谷期，此后將進入穩(wěn)步爬升的恢復(fù)期，進而進入生產(chǎn)成熟期。

伴隨這個過程，遞送系統(tǒng)也將逐漸成熟。下一個如新冠疫苗的“高光時刻”，要等到什么時候才來，都很難說清。而在此之前，時間將是對每一個創(chuàng)業(yè)者最無情考驗。

參考文獻：1、《生命的守衛(wèi)者：免疫、癌癥與治愈之道》，徐龐連

2、新冠病毒mRNA疫苗遞送系統(tǒng)的中國專利風(fēng)險，潤順琪，等

3、納米技術(shù)在藥物遞送中的應(yīng)用與展望，周建平

4、新型藥物遞送系統(tǒng)研發(fā)格局分析，韓佳，等

5、Analysis of patent development status of lipid nanoparticle delivery system for mRNA vaccines，Jia Ge，et al

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