本文來源：時代財經(jīng) 作者：張羽岐

(相關資料圖)

圖片來源：圖蟲創(chuàng)意

GLP-1研發(fā)進展不斷，多家藥企爭相披露旗下GLP-1類藥物的臨床數(shù)據(jù)。

6月27日晚，禮來（LLY.US）宣布，其在第83屆美國糖尿病協(xié)會科學會議（下稱“ADA大會”）上公布了GIPR/GLP-1R/GCGR多重受體激動劑Retatrutide二期臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果堪稱驚艷。分析顯示，有83%使用Retatrutide（每周12mg）的肥胖或超重成人患者在經(jīng)過24周的治療后，達成至少15%的體重下降；而48周后，患者平均體重減輕24.2%。

鎩羽而歸者不止輝瑞一家。就在約一周前，阿斯利康（AZN.US）也宣布終止口服GLP-1藥物AZD0186的開發(fā)，原因系1期研究的新數(shù)據(jù)不符合“更好的有效性和耐受性”的預期。

在創(chuàng)新藥資本寒冬中，GLP-1一枝獨秀，以破竹之勢席卷全球，成為近年來醫(yī)藥領域鮮有的共識熱點。兇猛背后，其安全性風險開始引發(fā)監(jiān)管和行業(yè)警惕。而在市場已經(jīng)形成以諾和諾德（NVO.US）的司美格魯肽和禮來的替爾泊肽為首的“雙寡頭”格局下，如何突破現(xiàn)有的有效性和安全性標準是對追趕者們的考驗。

安全性預警，GLP-1出問題了？

在人類與肥胖的抗爭史中，GLP-1藥物的出現(xiàn)，讓患者“擁有一支/一顆可以減肥，但副作用較少的減肥藥”的愿景成為可能。

GLP-1，即胰高血糖素樣肽-1，是一種由人胰高血糖素基因編碼，并由腸道L細胞分泌的肽類激素，可以促進胰島素的合成和分泌，并抑制食欲，延緩胃內(nèi)容物排空等。大部分GLP-1類藥物一開始瞄準的是成人2型糖尿病，但真正讓GLP-1類藥物在全球范圍內(nèi)“出圈”的，是其在減肥方面的優(yōu)異療效。

以紅遍全球的司美格魯肽為例。2023年一季度，諾和諾德的營收為533.67億丹麥克朗（約78.3億美元），其中，糖尿病和肥胖業(yè)務收入為488億丹麥克朗（約71.6億美元），司美格魯肽三個劑型合計為285.59億丹麥克朗（約41.9億美元），占公司一季度總營收的53%。

司美格魯肽的銷量大放異彩，徹底激發(fā)了國內(nèi)外藥企開發(fā)GLP-1類藥物的熱情。伴隨而來的是，GLP-1類藥物的安全性也開始引發(fā)關注。

就在輝瑞終止Lotiglipron臨床開發(fā)的4天前，路透社的一篇報道披露了歐洲藥品管理局（EMA）對GLP-1類藥物的安全性“警告”。EMA認為，GLP-1類藥物具有潛在的引起甲狀腺癌的風險，要求諾和諾德、禮來制藥、阿斯利康和賽諾菲（SNY.US）等藥企在7月26日之前提供補充信息。

對此，諾和諾德表示，這是監(jiān)測已批準藥物潛在不良事件的一種方法。“我們了解了EMA的信號和要求，并將對所有相關數(shù)據(jù)進行全面評估?！敝Z和諾德媒體關系總監(jiān)拉爾斯·奧托·安德森-蘭格 (Lars Otto Andersen-Lange)對媒體稱。

禮來一位發(fā)言人則對上述消息回應稱，“公司正在與監(jiān)管部門合作開展兩項研究，以調(diào)查GLP-1類藥物與甲狀腺癌風險的關聯(lián)性?！?/p>

諾泰生物（688076.SH）董事長童梓權(quán)對時代財經(jīng)解釋道，關于近期熱議的GLP-1類藥物相關的甲狀腺癌風險問題，美國FDA批準的利拉魯肽說明書、司美格魯肽說明書中都有提到，也做了黑框警示；EMA批準的說明書中，“Special warnings and precautions for use”章節(jié)也明確提到了引起甲狀腺疾病的可能性和限制使用。

實際上，早期的動物實驗研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這一安全性隱患。

“早在GLP-1類產(chǎn)品未上市以前，就已經(jīng)在老鼠身上發(fā)現(xiàn)與其甲狀腺腫瘤的關聯(lián)性情況?！笨祵幗苋穑?9966.HK）創(chuàng)始人、董事長徐霆博士告訴時代財經(jīng)。

CIC灼識咨詢合伙人王文華對時代財經(jīng)解釋稱，“利拉魯肽在2010年獲得美國FDA批準上市時，產(chǎn)品說明書上便黑框標注了其在小鼠模型中的潛在甲狀腺癌風險，但GLP-1類藥物在小鼠模型中的潛在致癌性的人類相關性并未通過臨床研究得到確定。根據(jù)一項包含了45項GLP-1藥物人體臨床試驗結(jié)果的薈萃分析，GLP-1類藥物的使用并不會增加或降低甲狀腺癌及甲狀腺疾病的發(fā)病?！?/p>

從藥物獲批上市的準則來看，安全性是藥物是否惠及患者的一個重要方面，但如果獲益大于風險，且在其他各項條件均滿足的情況下，藥物仍然能夠獲批。

“在這類藥物批準前，原研已有試驗進行了論證，各國官方也都進行了系統(tǒng)評估，基于獲益大于風險的評估結(jié)果批準這類藥物上市。”童梓權(quán)分析指出，因此除說明書中提到的患有甲狀腺髓樣癌或家族史的患者，其他人可以不考慮甲狀腺癌風險。

隨著GLP-1類藥物適應癥不斷地從糖尿病、減肥向非酒精性脂肪肝、心血管、阿爾茨海默癥等新的適應癥和方向擴容，覆蓋人群也變得越來越多。

“在人群如此龐大的情況下，監(jiān)管、行業(yè)對它的安全性進一步審視是必然結(jié)果?！毙祧Q。

賽道擠滿玩家，機會在哪？

與安全性預警和研發(fā)終止的風險相比，業(yè)內(nèi)人士更為看中GLP-1賽道無可限量的前景與廣闊的市場空間。

根據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫，目前全球有超過150款GLP-1新藥在研，適應癥覆蓋2型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎、阿爾茨海默癥等多種疾病。

“GLP-1賽道的適應癥仍在不斷地擴充。假如阿爾茨海默癥、非酒精性脂肪肝等被GLP-1類藥物解決了，那就不是一個市場了，而是更為廣闊的空間?！毙祧獙r代財經(jīng)稱。

當下，GLP-1賽道玩家眾多，藥企們不得不快馬加鞭，爭取更多的突圍機會。近日來，就有多家藥企相繼更新了旗下GLP-1項目的進展。

6月25日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)顯示，康寧杰瑞旗下GLP-1受體激動劑融合蛋白KN056注射液獲批臨床，適用于飲食及運動控制不佳的2型糖尿病患者的血糖控制。

而在上述ADA大會上，恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）亦公布了兩款在研GLP-1類藥物——新型口服小分子GLP-1RA（HRS-7535）和GLP-1/GIP雙受體激動劑（HRS9531）的最新研究成果。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，在無嚴格限食的情況下，HRS-7535可明顯改善葡萄糖耐量，促進胰島素分泌，減少攝食量；GLP-1/GIP雙受體激動劑也能夠顯著控制血糖并減輕體重。

GLP-1賽道儼然一副繁榮景象，但實際上，GLP-1類藥物在我國仍處于發(fā)展早期。

“司美格魯肽占據(jù)主要市場份額，目前已有眾多國內(nèi)廠商布局司美格魯肽生物類似藥產(chǎn)品，其中進度較快的廠商則包括九源基因、新北江制藥、珠海聯(lián)邦等，均已進入III期臨床階段。”王文華告訴時代財經(jīng)。

而當下火熱的景象也引發(fā)了市場擔憂，有聲音認為，GLP-1會重蹈PD-1“內(nèi)卷”之覆轍。

王文華對時代財經(jīng)分析指出，GLP-1類藥物與此前經(jīng)歷行業(yè)內(nèi)卷的PD-1類藥物有著較大差異，企業(yè)在產(chǎn)品推廣策略、商業(yè)化渠道建設方面均需要面對與抗腫瘤藥物完全不同的挑戰(zhàn)。除產(chǎn)品有效性、安全性外，產(chǎn)能水平、供應鏈穩(wěn)定性、商業(yè)化渠道多樣性都將是企業(yè)在GLP-1類藥物下半場激烈競爭中脫穎而出的關鍵。

“隨著生活水平的日益提高，肥胖、糖尿病等代謝異常相關疾病也會日趨普遍。GLP-1藥物是目前代謝疾病領域的優(yōu)勢品種，療效顯著，銷售旺盛，市場很大。也可預見未來的競爭會十分激烈?！蓖鳈?quán)對時代財經(jīng)表示，“在競爭中，速度是關鍵因素，同時在研發(fā)、注冊申報、生產(chǎn)技術(shù)和產(chǎn)能等方面進行系統(tǒng)性布局形成一定的競爭優(yōu)勢?！?/p>

盡管GLP-1類藥物的市場前景足夠廣闊，研發(fā)壁壘不高，但目前行業(yè)已經(jīng)發(fā)展到一定規(guī)模，先機和大部分市場已被諾和諾德和禮來搶占。當眾多產(chǎn)品一起卷進同一股洪流中，如果挑戰(zhàn)者沒有差異化優(yōu)勢，也很難在賽道中脫穎而出。

“要么在入局上，先下手為優(yōu)；要么在給藥方式、安全性、藥效，或者便利性上做出改善，比如每周打一次、每月打一次等。”徐霆對時代財經(jīng)稱，或者是在耐受性上找到突破口，“一直以來，GLP-1類藥物的耐受性備受詬病，其惡心、嘔吐等副作用長期持續(xù)，病人未必喜歡用。因此在這一方面還有很大的上升空間”。

關鍵詞：