從南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院驅(qū)車到廣州黃埔，大概40分鐘車程。過去9年，智發(fā)朝走過無數(shù)次這段路。

(資料圖片)

在這段路上，智發(fā)朝完成兩個(gè)身份的轉(zhuǎn)換。第一個(gè)身份是醫(yī)生，自智發(fā)朝考上第一軍醫(yī)大學(xué)(后改名南方醫(yī)科大學(xué))后，逐漸成長(zhǎng)為消化病領(lǐng)域的權(quán)威專家；第二個(gè)身份是創(chuàng)業(yè)者，智發(fā)朝在2013年聯(lián)合創(chuàng)辦了廣州知易生物科技有限公司(簡(jiǎn)稱“知易生物”)，專注于研發(fā)活菌藥物。如無意外，知易生物將誕生我國(guó)首個(gè)能夠獲批上市的活體生物藥。

活體生物藥是新興的、具有顛覆性的新型藥物，利用菌株作為藥物治療特定疾病。到21世紀(jì)初，國(guó)內(nèi)的醫(yī)藥企業(yè)鮮有接觸該領(lǐng)域，在監(jiān)管和審批層面也是新課題，相比于化學(xué)藥、生物藥而言，缺乏成體系的指導(dǎo)原則和標(biāo)準(zhǔn)。

從0到1，知易生物在監(jiān)管機(jī)構(gòu)的指導(dǎo)下共同開拓了國(guó)內(nèi)活體生物藥全流程的開發(fā)標(biāo)準(zhǔn)，為后來者探索出一條新路。如今智發(fā)朝覺得，當(dāng)時(shí)多少有點(diǎn)“初生牛犢不怕虎”的志氣。

“做為醫(yī)生治病，是點(diǎn)對(duì)點(diǎn)解決單個(gè)病人的問題?，F(xiàn)在創(chuàng)業(yè)研發(fā)新藥，是在全國(guó)甚至全世界范圍內(nèi)解決某個(gè)患病群體的問題，意義和貢獻(xiàn)更大。”智發(fā)朝在接受南方財(cái)經(jīng)全媒體記者采訪時(shí)表示。

建立從菌株到藥物的Know-How

SK08，是一切故事的開始。這是國(guó)際上首次采用新菌種Bacteroides fragilis(脆弱擬桿菌)開發(fā)的活菌藥物。

智發(fā)朝的學(xué)生劉洋洋(知易生物聯(lián)合創(chuàng)始人)在攻讀博士學(xué)位期間，課題組收到了一家公司的委托研究，尋找新的菌株。幸運(yùn)的是，劉洋洋分離到一株特殊的脆弱擬桿菌，初步研究發(fā)現(xiàn)，該菌有治愈消化科相關(guān)疾病的潛力，這是知易生物誕生的源頭，被命名為SK08。

在大自然中，細(xì)菌的最小單位是菌株?？茖W(xué)界認(rèn)為，全世界有數(shù)百萬種不同的微生物，但目前被人類所認(rèn)知的微生物種類可能不到1%，更遑論被開發(fā)利用。

從2004年開始，科學(xué)家陸續(xù)揭示了人體微生物特別是腸道菌群與人的免疫功能、腫瘤發(fā)生等有著密切關(guān)系。

由于從事消化內(nèi)科學(xué)，診治的主要是消化疾病，智發(fā)朝很早便關(guān)注腸道菌群的研究。SK08的出現(xiàn)，有望打破過去微生態(tài)藥物治療腸易激綜合征(IBS)的空白。

世界上高達(dá)10%以上的人口患有腸易激綜合征，這種疾病以腹痛、腹脹、排便習(xí)慣或者大便性狀改變?yōu)榕R床表現(xiàn)。研究指出，腸易激綜合征在中國(guó)的發(fā)病率在6%-20%左右，患者以中青年為主。

“過去也有很多藥能夠治療急性或慢性腹瀉，但腹瀉是癥狀，不是疾病的診斷。很多病像感冒、腸道感染、腫瘤都可以導(dǎo)致腹瀉，如果只是把腹瀉作為一個(gè)癥狀來緩解的話，則不是精準(zhǔn)治療?！敝前l(fā)朝表示，從目前而言，SK08是唯一一個(gè)真正把IBS作為適應(yīng)癥來研發(fā)的活菌藥。

SK08屬于二代益生菌的代表菌株，受到國(guó)內(nèi)外同行的廣泛關(guān)注。

傳統(tǒng)的一代益生菌廣泛存在于人們喝的酸奶、吃的益生菌中，但被認(rèn)可的功能有限。二代益生菌如果開發(fā)成活體生物(LBP)，則可用于治療特定疾病。

在2013年知易生物創(chuàng)立時(shí)，國(guó)內(nèi)對(duì)于活菌藥物幾乎是一片空白。

“這些被稱作益生菌的藥物使用的都是已經(jīng)有幾十年、上百年歷史的菌株。知易的活菌藥物使用的是創(chuàng)新菌株，不僅擁有完全的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，同時(shí)嚴(yán)格按照最新的法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行開發(fā)?！敝前l(fā)朝認(rèn)為，活菌藥物的開發(fā)再也無法用過去的尺子來做標(biāo)準(zhǔn)。

彼時(shí)，在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(CDE)的管理制度里，對(duì)化學(xué)、生物藥品都有明確的規(guī)定和申報(bào)指南，但是對(duì)活菌藥品沒有清晰的規(guī)定。這意味著，二代益生菌的研發(fā)必須要自己走出一條新路。

“菌種本身是否安全？如何認(rèn)定這個(gè)菌株？將菌株變成制劑后，其安全性、有效性、穩(wěn)定性、毒性如何？當(dāng)時(shí)對(duì)我們這些沒有做過藥物研發(fā)的人，雖有熱情，但并不知道這里邊竟有如此多的要求和門道?！敝前l(fā)朝說。

“首先，國(guó)家沒有系統(tǒng)的活菌藥物指南，無論對(duì)管理者和審批者來說，活菌藥都是一個(gè)新的東西?！敝前l(fā)朝認(rèn)為，這是企業(yè)和監(jiān)管部門相互學(xué)習(xí)的過程，從菌株的分離、鑒定，到臨床前研究、臨床試驗(yàn)，知易生物是在國(guó)家藥監(jiān)部門的關(guān)心指導(dǎo)一步步咬著牙走過來的。

從2013年創(chuàng)業(yè)，到2018年，知易生物幾乎是在一張白紙上作畫。不僅是政策上缺乏監(jiān)管和申報(bào)的程序，在整個(gè)市場(chǎng)上也難以找到一家能夠進(jìn)行活菌藥物相關(guān)服務(wù)的CRO(Contract Research Organization)公司，最終只能自己搭建研發(fā)平臺(tái)及建立符合GMP(Good Manufacturing Practice)標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)車間。在進(jìn)入臨床前，菌株安全性評(píng)價(jià)、CMC研究、藥理藥代等，都是團(tuán)隊(duì)獨(dú)立完成。

也得益于此，知易生物的業(yè)務(wù)不僅局限于活菌藥物開發(fā)，同時(shí)，還建成完整的產(chǎn)業(yè)化體系，從0到1建立了從菌株到藥物的Know-How。

搭平臺(tái)帶領(lǐng)行業(yè)“發(fā)芽”“種樹”

在與監(jiān)管部門不斷溝通及學(xué)習(xí)后，2019年發(fā)生了轉(zhuǎn)機(jī)。在歷時(shí)1年溝通后，SK08活菌散的臨床申請(qǐng)正式獲CDE(國(guó)家藥監(jiān)局藥品評(píng)審中心)批準(zhǔn)。

直至如今，SK08作為活體生物藥，已經(jīng)完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)明年進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。智發(fā)朝預(yù)計(jì)，SK08距離走向上市還有三年左右的時(shí)間。

在今年10月，知易生物開發(fā)的SK10獲得了美國(guó)FDA的新藥研究許可，適應(yīng)癥為化療相關(guān)性腹瀉。知易生物成為中國(guó)第一家(全球第三家)將滅活型LBP推進(jìn)到臨床的公司，標(biāo)志著知易生物已全面打通了活體生物藥在NMPA和FDA臨床前開發(fā)的技術(shù)與注冊(cè)路徑。

“這一路走過來以后，為我們國(guó)家以后的活體生物藥申報(bào)、審評(píng)提供了一個(gè)先例，至少證明沿著這樣的標(biāo)準(zhǔn)是可以走通的。我覺得，為我們自己也好，為其他同行也好，對(duì)后來的研究者提供了很大的方便。”

智發(fā)朝認(rèn)為，活菌藥物的賽道發(fā)展前景巨大。“益生菌這個(gè)概念現(xiàn)在深入人心。說明社會(huì)對(duì)它已經(jīng)比較關(guān)注和重視。隨著更多消化疾病(和非消化疾病)與腸道菌群的關(guān)系逐漸被揭示，將來利用腸道微生物進(jìn)行干預(yù)的機(jī)會(huì)就更多?！?/p>

具有醫(yī)學(xué)背景的深圳市創(chuàng)新投資集團(tuán)有限公司投資總監(jiān)林云宇早在2018年參與領(lǐng)投了知易生物的A輪融資。“我們比較看重藥物本身的技術(shù)形式，當(dāng)時(shí)醫(yī)藥行業(yè)已經(jīng)出現(xiàn)了小分子藥、化學(xué)藥，然后又有大分子藥、抗體、多肽等多種藥物形式，能夠隱隱約約感覺到微生物作為藥物形式也正處在產(chǎn)業(yè)化的窗口?！?/p>

目前在全球范圍內(nèi)，有超過 50多家企業(yè)，紛紛布局腸道微生物相關(guān)的活菌藥物，其中的90%左右在美國(guó)，相對(duì)而言國(guó)內(nèi)的活菌藥物處于滯后狀態(tài)。市場(chǎng)分析認(rèn)為，到2026年全球微生態(tài)藥物市場(chǎng)空間有望達(dá)到100億美元。

廣東的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)并非傳統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)產(chǎn)業(yè)，但近年來在活菌藥物賽道，廣東先拔頭籌，走出了一條獨(dú)特的發(fā)展路徑。

“長(zhǎng)三角醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展得到大型跨國(guó)藥企的外溢效應(yīng)，產(chǎn)業(yè)政策再加上教育水平高形成了在全國(guó)領(lǐng)先的發(fā)展格局。傳統(tǒng)的小分子、抗體這些藥物形式已經(jīng)在大藥企形成了完整的產(chǎn)業(yè)鏈和人才聚集，唯獨(dú)活菌藥物在這里是一個(gè)空白。當(dāng)活菌藥物興起的時(shí)候，這就給了各地均等的發(fā)展機(jī)會(huì)?！绷衷朴钕蚰戏截?cái)經(jīng)全媒體記者表示。

在過去十年間，廣東生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)“量”“質(zhì)”雙提升 ，2021年廣東省全省生物醫(yī)藥與健康產(chǎn)業(yè)實(shí)現(xiàn)增加值1315億元、比上年增長(zhǎng)13.1%。2021年，廣東獲國(guó)家批準(zhǔn)新藥數(shù)量97個(gè)，累計(jì)藥品批準(zhǔn)文號(hào)11509個(gè)，居全國(guó)第二。

生物產(chǎn)業(yè)聚集效應(yīng)正帶動(dòng)產(chǎn)業(yè)鏈上下游共同發(fā)展。智發(fā)朝的目標(biāo)是把知易生物發(fā)展成為一個(gè)平臺(tái)型生物醫(yī)藥公司。

“首先企業(yè)要有自己的產(chǎn)品做成功，就像搞汽車研發(fā)的，自己都沒能造出一輛車來，誰會(huì)相信你能幫別人造車。SK08、SK10成功孵化后，知易生物將來可以幫助世界上任何一個(gè)科學(xué)家開發(fā)或轉(zhuǎn)化創(chuàng)新型活體生物藥?！敝前l(fā)朝將此形容為“你予我種子，我報(bào)你果實(shí)”。

（文章來源：21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道）

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